德清，是明末四大師之一。俗姓蔡，安徽全椒人。年二十，投南京報恩寺出家，住持西林命法孫俊公教他讀《法華經》，四月即能背誦。西林見他聰穎，為延師教讀《四書》、《易經》及古文詩賦。因此他在童年即能寫詩作文。
嘉靖四十三年（1564），他謁雲谷（法會）於攝山棲霞寺，獲讀《中峰廣錄》，大為感動，因決意學禪。同年冬又從無極（明信）聽講《華嚴玄談》並受具足戒；因仰慕清涼，自號為「澄印」。過了幾年，報恩寺設立義學，教育僧徒，他被延為教師，其後又應聘至鎮江金山寺教館二年。
隆慶五年（1571），他北遊參學，先至北京聽講《法華》和唯識，並參遍融（真圓）、笑岩（德寶）二巨匠，請示禪要。繼往遊五臺山，見北台憨山風景奇秀，即有取為自號之意。不久又回北京西山，獲識當時名士王鳳洲、汪次公、歐楨伯等，以詩文相唱酬。
萬曆二年（1574）他又離京行腳，遊嵩山、洛陽，至山西蒲州會見妙峰，和他同上五臺山，居北台之龍門，專事參禪。萬曆四年（1576），袾宏遊五臺山，特訪他敘談五日而別。萬曆九年（1581）神宗慈聖太后派人至五臺山設「祈儲道場」並修造舍利塔，他和妙峰共建無遮會為道場回向。越年在山講《華嚴玄談》，聽眾近萬人。
萬曆十一年（1583），他赴東海牢山（山東勞山）那羅延窟結廬安居，開始用憨山為別號。皇太后遣使送三千金為他建庵居住，時山東遭災荒，他即建議將此費全數施與孤苦。萬曆十四年（1586），神宗印刷大藏經十五部分送全國名山，慈聖太后特送一部與東海牢山，因無處安置，又施材修寺，稱海印寺。這一年真可（達觀）與弟子道開為刻藏事特來訪他，住了兩旬而去。萬曆二十年（1592），他訪達觀於房山上方山，同遊石經山，巡禮隋靜琬所刻石經。時靜琬塔院為僧所賣，達觀出資贖回，德清為撰《復涿州石經山琬公塔院記》（現存）。
萬曆二十三年（1595），神宗不滿意皇太后為佛事耗費鉅資，恰恰太后又派了個當時大臣所忌的使者送經到牢山，這樣就遷罪於德清。他剛從北京回來，就被捕下獄，結果以私創寺院罪名充軍去廣東雷州。他於十月間攜侍者福善南行，至韶關，入曹溪南華寺禮六祖肉身，越三年三月到達雷州。時雷州旱荒，饑民死亡載道，他發動群眾掩埋並建濟度道場。八月間，鎮府令他還廣州，當地官民仰慕他的學德，經常有人去訪問他。他即以罪犯服裝登座為眾說法，創開嶺南的佛教風氣。
萬曆二十八年（1600）秋，南韶長官祝公請他入曹溪，時南華寺衰落已久，他到寺後，開闢祖庭，選僧受戒，設立僧學，訂立清規，一年之間，百廢俱興。萬曆三十一年（1603），達觀在京師因《妖書》事，被捕下獄，又累及德清，仍被遣還雷州。這中間他曾渡海遊海南島，訪蘇東坡故居，作《瓊海探奇記》。
萬曆三十四年（1606）八月，明廷大赦，德清於是再回曹溪。他為復修南華寺大殿，自往端州採運大木。有僧挾嫌誣他私用淨財，訟於按察院，他船居芙蓉江上二年待訊，大病幾死。後來雖真相大白，他卻堅決辭去曹溪的住持，至廣州長春庵，為眾講經。
萬曆四十一年（1613），他從廣州至衡陽，居靈湖萬聖寺。緇素又在寺傍為他建成曇華精舍。他在衡陽寫成了《楞嚴通議》、《法華通議》、《起信論略疏》，並自開講。
萬曆四十四年（1616）四月，他離湖南，至九江，登廬山。九江四眾弟子為建靜室於五乳峰下，他很愛其環境幽寂，有終老其地之意。後到徑山，即為達觀舉行荼毗佛事並撰塔銘。
萬曆四十五年（1617）正月，他又去杭州雲棲寺為袾宏作《蓮池大師塔銘》。時各地僧徒領袖在西湖集會歡迎他，盛況一時。歸途經蘇州、華嚴學者巢松、一雨請入華山遊覽。又被弟子洞聞、漢月及居士錢謙益迎至常熟虞山，說法於三峰清涼寺。同年五月回廬山。
這時九江眾弟子為他在五乳峰下擴建道場，他即命名為法雲寺，於此為眾開講《法華》、《楞嚴》、《金剛》、《起信》、《唯識》諸經論，並效遠公六時禮念，專心淨業。又為繼續華嚴一宗的遺緒，據《清涼疏鈔》撰成《華嚴經綱要》八十卷。
天啟二年（1622）十二月他受請回到曹溪，為眾說戒講經，次年（1623）十月十一日圓寂於南華寺，壽七十八歲。崇禎十三年（1640），弟子等將其遺骸漆布升座，安放塔院，即今曹溪南華寺內供奉的憨山肉身像（劉起相《本師憨山大和尚靈龕還曹溪供奉始末》）。
曹溪原是中國禪宗的祖庭，但到了明末久已荒廢，經德清銳意經營，始恢復舊觀，因此，他被稱為曹溪中興祖師。
德清一生弘法，所度弟子很多。經常隨侍他的，出家弟子有福善、通炯等。顓愚（觀衡）入曹溪請益後，退居南嶽，為一方宗師，也是他的弟子（觀衡《華嚴經綱要序》）。當時士大夫如汪德玉、吳應賓、錢謙益、董其昌、屠赤水等，也都對他非常敬仰。
德清早年詩文和書法都很知名。他說古人都以禪比詩，不知詩乃真禪。他認為陶淵明、李太白的詩境玄妙，在不知禪而有禪味，若王維的詩多雜佛語，後人雖誇他善禪，不過是文字禪而已（《夢遊集》卷三十九《雜說》）。他在《夢遊集》的《雜說》中敘自己的書法說：「餘生平愛書晉唐諸帖，或雅事之。宋之四家（即蘇、黃、米、蔡）猶未經思。及被放海外，每想東坡居像耳時桄榔庵中風味，不覺書法近之」。德清一生很有文名，他往來南北，多為人撰寫碑記塔銘，所作序跋題贊亦不少。
他博通內外學，他的著作有：《觀楞伽經記》八卷、《楞伽補遺》一卷、《華嚴經綱要》八十卷、《法華擊節》一卷、《金剛經決疑》一卷、《圓覺經直解》二卷、《般若心經直說》一卷、《大乘起信論疏略》四卷、《大乘起信論直解》二卷、《性相通說》二卷（卷上為《百法明門論論義》，卷下為《八識規矩頌通說》）、《肇論略注》六卷、《道德經解》（一名《老子解》）二卷、《觀老莊影響說》一卷、《莊子內篇注》四卷、《大學中庸直解指》一卷、《春秋左氏心法》一卷、《夢遊詩集》三卷、《曹溪通志》四卷、《八十八祖道影傳贊》一卷、《憨山老人自敘年譜實錄》二卷等。德清寂後，由門人福善、通炯、劉起相編輯刊行的有《憨山老人夢遊集》四十卷（現流通本五十五卷）。這些著作都被收入明方冊本《續藏》。
他的思想學說，表現在許多方面，並不拘守一宗一派。吳應賓認為「縱其樂說無礙之辯，曲示單傳，而熔入一塵法界，似圭峰（宗密）；解說文字般若，而多得世間障難，似覺範（慧洪）；森羅萬行以宗一心，而產無生往生之土，又似永明（延壽）」（吳應賓《憨山大師塔銘》見《夢遊集》卷五十五）。
他最初在南京從無極聽《華嚴玄談》，繼入攝山從雲谷學禪。雲谷是禪淨兼修而又深達華嚴的大德，德清受他的影響最深（德清《雲谷先大師傳》）。所以他雖是禪門宗匠，而極力倡導禪淨一致，尤致意於華嚴。他說：古人說參禪、提話頭，都是不得已。公案雖多，唯獨念佛審實的話頭，塵勞中極易得力（《夢遊集》卷二《答鄭頌岩中丞》）。他謫居廣州時，即集信徒結社，授以念佛三昧，教以專心淨業，月會以期，立有規制。晚年在廬山法雲寺，又效慧遠修六時淨業。他主張禪淨雙修，認為：「參禪看話頭一路，最為明心切要。……是故念佛參禪兼修之行，極為穩當法門」（《夢遊集》卷五《示劉存赤》）。
德清對坐禪念佛也有他的特別見解，他說：「所云坐禪，而禪亦不屬坐。若以坐為禪，則行住四儀又是何事？殊不知禪乃心之異名，若了心體寂滅，本自不動，又何行住之可拘？苟不達自心，雖坐亦剩法耳。定亦非可入，若有可入，則非大定。所謂『那伽常在定，無有不定時』，又何出入之有？」（《夢遊集》卷十五《答許鑒湖錦衣》）他教人念佛說：「今所念之佛，即自性彌陀，所求淨土，即唯心極樂。諸人苟能念念不忘，心心彌陀出現，步步極樂家鄉，又何必遠企於十萬億國之外，別有淨土可歸耶？」（《夢遊集》卷二《示優婆塞結社念佛》）
德清在佛教內主張禪淨雙修，對外又宣傳儒、道、釋三教的調和。他在《道德經解》卷頭《觀老莊影響論》中，極力主張調和三教的思想。他說：「為學有三要：所謂不知《春秋》，不能涉世；不精老莊，不能忘世；不參禪，不能出世」（《夢遊集》卷三十九《學要》條）。